胡學(xué)強(qiáng)

　　光明網(wǎng)訊（記者 沈陽）銀杏葉類藥物是廣大老百姓常用的藥物，用于心腦血管疾病的防治，目前中國(guó)藥品市場(chǎng)上的銀杏葉類藥物大約有數(shù)十個(gè)品規(guī)之多，那么銀杏葉類藥物的臨床應(yīng)用上有什么特點(diǎn)？老百姓應(yīng)當(dāng)如何安全合理用藥呢？為此光明網(wǎng)記者采訪了中國(guó)卒中學(xué)會(huì)免疫分會(huì)主任委員、原中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)專家胡學(xué)強(qiáng)教授，請(qǐng)胡學(xué)強(qiáng)教授從循證醫(yī)學(xué)角度為我們答疑解惑。

　　光明網(wǎng)：胡教授您好！我們注意到現(xiàn)在市場(chǎng)上有多種以銀杏葉為原料的治療藥物，它們的組成有什么共同點(diǎn)和不同點(diǎn)？

　　胡學(xué)強(qiáng)：說起銀杏葉類藥物，就不得不說說銀杏這個(gè)植物，銀杏是冰川時(shí)期存活在地球上的植物，素有“活化石”之稱。中國(guó)是銀杏的發(fā)源地, 現(xiàn)在世界上其他國(guó)家種植的銀杏，都是直接或間接從中國(guó)引種去的。銀杏是中華民族古老文明的象征，從《神農(nóng)本草經(jīng)》開始就有銀杏的藥用記載，之后的各代多種本草藥籍均有記載，傳統(tǒng)中醫(yī)藥認(rèn)為它具有“活血化瘀，通絡(luò)止痛”等功效，多用于中風(fēng)偏癱，胸痹心痛等癥，民間應(yīng)用廣泛。

　　但銀杏的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究卻最早從國(guó)外開始， 20年代日本開始研究銀杏的藥用成分及藥用價(jià)值，60年代日本學(xué)者首先從銀杏中分離到銀杏內(nèi)酯成分，但最重要的就是1972年美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)了血小板活化因子（PAF）， PAF是血小板和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性磷脂，PAF途徑是繼TXA2、ADP之后發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)血小板聚集的第三條途徑，同時(shí)PAF還是一個(gè)炎癥介質(zhì)，可作用在神經(jīng)血管單元上，引起卒中后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損害神經(jīng)元、損害血腦屏障，造成繼發(fā)性損傷。因此PAF的產(chǎn)生和積聚是腦卒中病理過程中從血栓形成到缺血損害的“扳機(jī)點(diǎn)”，拮抗PAF具有顯著的臨床意義。再隨后最廣為人知的是1985年法國(guó)學(xué)者又發(fā)現(xiàn)了銀杏二萜內(nèi)酯為最強(qiáng)的PAF拮抗劑，掀起了銀杏研究與開發(fā)的熱潮，國(guó)外率先將銀杏葉提取物開發(fā)成現(xiàn)代藥物實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，由于受到提取分離純化等難度限制，這一類的提取物僅含6%左右的銀杏內(nèi)酯。

　　好在我們國(guó)家銀杏研究在21世紀(jì)得到了開花結(jié)果，陸續(xù)出現(xiàn)了總內(nèi)酯、二萜內(nèi)酯類等創(chuàng)新藥物，逐步實(shí)現(xiàn)了將抗PAF活性最強(qiáng)、機(jī)制最明確的二萜內(nèi)酯的富集，是銀杏葉創(chuàng)新藥高水平的體現(xiàn)。

　　所以總結(jié)現(xiàn)有的銀杏葉類藥物，最初的一代銀杏葉制劑包含24%的銀杏黃酮以及6%銀杏內(nèi)酯，其余70%的成分并不明確；新一代的銀杏葉制劑有銀杏總內(nèi)酯部位（銀杏倍半萜內(nèi)酯+銀杏二萜內(nèi)酯）組成的藥物，還有僅以銀杏二萜內(nèi)酯成分組成的藥物。國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)的銀杏葉類藥物大致就分這么幾種，盡管名字上聽上去都有“銀杏”兩個(gè)字，但是是有異同的，共同點(diǎn)是都含有銀杏二萜內(nèi)酯類成分，不同點(diǎn)是有的藥物還含有銀杏黃酮類成分、銀杏倍半萜內(nèi)酯類成分等等，且含量不等。

　　光明網(wǎng)：胡教授，這些成分之間作用都有什么區(qū)別呢？

　　胡學(xué)強(qiáng)：銀杏葉中的活性成分主要是由銀杏黃酮、銀杏內(nèi)酯兩大類成分組成。

　　黃酮類成分雖能抗氧化，但抗氧化究竟能給臨床帶來多大的療效獲益，至今醫(yī)學(xué)界尚有較多爭(zhēng)議，而且有研究文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)它抑制血小板聚集的活性非常低，生物利用度低、且不易透過血腦屏障。

　　內(nèi)酯又分為兩類，倍半萜內(nèi)酯和二萜內(nèi)酯，倍半萜內(nèi)酯雖然有報(bào)導(dǎo)具有神經(jīng)保護(hù)等作用，但抗PAF活性較弱，同時(shí)有國(guó)外研究顯示在銀杏各類成分中它是主要誘導(dǎo)肝藥酶的主要成分，可以誘導(dǎo)多種肝藥酶包括1A、2B、2C、2E和3A等家族，很容易引起藥物相互作用，而心腦血管疾病是一個(gè)比較復(fù)雜的疾病，病人往往伴隨多種癥狀，很多時(shí)候需要聯(lián)合用藥，那么倍半萜內(nèi)酯的特性對(duì)于聯(lián)合用藥可能會(huì)產(chǎn)生很多風(fēng)險(xiǎn)。

　　以銀杏二萜內(nèi)酯B等為代表的銀杏二萜內(nèi)酯類成分則不同，他首先能夠顯著拮抗PAF，是迄今發(fā)現(xiàn)的抑制血小板聚集活性最強(qiáng)的天然產(chǎn)物之一。其次是這類化合物研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)肝藥酶有顯著影響，這也提示它在聯(lián)合用藥有很大空間。

　　總的來看，臨床醫(yī)生最為關(guān)注的自然是用藥后能出現(xiàn)最好的效應(yīng)、而且是風(fēng)險(xiǎn)控制最好的成分組成的藥物，其它對(duì)患者無明顯獲益或者風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的成分在這些藥物中應(yīng)該要予以去除。

　　光明網(wǎng)：胡教授，那您說的這些有效成分最終能帶給臨床的獲益是什么？臨床價(jià)值怎么樣？

　　胡學(xué)強(qiáng)：不同的銀杏葉類藥物其臨床適應(yīng)癥不同，我以缺血性腦卒中的治療為例來說明。

　　根據(jù)美國(guó)心臟/卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的《2018年急性缺血性腦卒中早期處理指南》顯示，如在急性發(fā)作溶栓治療期，當(dāng)先應(yīng)用r-TPA等先溶栓，溶栓藥有很嚴(yán)格的時(shí)間窗限制和納排標(biāo)準(zhǔn)，大部分患者送醫(yī)救治時(shí)已錯(cuò)過溶栓期，溶栓再通會(huì)形成再灌損傷。相比之下，抗血栓形成的抗血小板藥是主流治療手段，證據(jù)級(jí)別最高的是AA途徑（花生四烯酸）的阿司匹林，其次是ADP途徑（二磷酸腺苷）的氯吡格雷兩條途徑。但都易產(chǎn)生抵抗和有出血風(fēng)險(xiǎn)，用藥范圍有局限。

　　銀杏二萜內(nèi)酯作為PAF途徑的藥物，抗血小板聚集效應(yīng)強(qiáng)，且在現(xiàn)有臨床中未見出血風(fēng)險(xiǎn)和抵抗，更具治療優(yōu)勢(shì)。另外，有國(guó)內(nèi)外研究還發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯除了作用在PAF靶點(diǎn)，還可作用在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激肌醇請(qǐng)求酶（IRE1α）靶點(diǎn)，從而有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、保護(hù)血腦屏障、促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù)等作用。

　　臨床研究也發(fā)現(xiàn)其可以顯著改善患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分及殘障程度，還可改善患者抑郁等并發(fā)癥狀，從而在臨床發(fā)揮多途徑的治療特點(diǎn)。對(duì)腦卒中的治療有很大益處，是獲益高、風(fēng)險(xiǎn)低的一種選擇。

　　光明網(wǎng)：胡教授，正好您提到用藥風(fēng)險(xiǎn)的問題，銀杏類藥物中是否有毒性物質(zhì)？

　　胡學(xué)強(qiáng)：研究發(fā)現(xiàn)，銀杏酸是強(qiáng)毒性物質(zhì)，廣泛存在于銀杏樹的葉、果實(shí)中，存在多個(gè)同系物，包括白果酸、白果新酸等多個(gè)成分，大量毒理研究證明，其具有致敏性、生殖毒性、免疫毒性等安全性問題，其中最主要就是免疫毒性，對(duì)人體危害大。所以在成藥中應(yīng)該盡可能的將他控制的越低越好。

　　世界衛(wèi)生組織(WHO)及國(guó)外藥典對(duì)銀杏酸的限量是低于5個(gè)ppm，我國(guó)藥典的限量是低于10個(gè)ppm。我國(guó)各類銀杏類藥物控制基本上也按照中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，但同樣有高有低，根據(jù)這些藥物公開的標(biāo)準(zhǔn)來看，我們國(guó)家研發(fā)的新一代的銀杏創(chuàng)新藥物對(duì)銀杏酸的控制更好，在充分富集有效成分的基礎(chǔ)上，最大可能的剔除銀杏酸，控制小于0.03個(gè)ppm，遠(yuǎn)優(yōu)于國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，這是我們的驕傲。

　　光明網(wǎng)：胡教授，我們注意到有媒體報(bào)導(dǎo)擔(dān)心服用銀杏葉類藥物會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，不知在這方面您有什么看法？

　　胡學(xué)強(qiáng)：的確，出血風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)問題一直是腦梗和心梗這類疾病預(yù)防和治療中非常關(guān)注的。當(dāng)然，這與藥物成分作用機(jī)制有很大關(guān)系，另外是否有出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是需要一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)評(píng)估。抗血小板聚集常用藥阿司匹林和氯吡格雷有出血風(fēng)險(xiǎn)眾所周知，粗提物來源的銀杏葉類藥物含有多種成分比較復(fù)雜，不好說，因?yàn)闆]有看到相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。銀杏二萜內(nèi)酯類成分有研究顯示對(duì)動(dòng)物的血漿纖維蛋白原水平未見影響，對(duì)內(nèi)源性凝血機(jī)制無明顯影響，而且在細(xì)胞水平發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯可以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，從而發(fā)揮血管的保護(hù)作用，另外在動(dòng)物水平評(píng)價(jià)也發(fā)現(xiàn)可以降低損傷腦部后造成的局部炎癥、改善血管通透性，保護(hù)血腦屏障；提示銀杏二萜內(nèi)酯一是對(duì)內(nèi)源性凝血無明顯影響、二是還可保護(hù)血管，因此這些構(gòu)成了其不易出血的原因。當(dāng)然一切還需要臨床來說話，我還注意到2017年北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院牽頭做的一項(xiàng)臨床研究中，銀杏二萜內(nèi)酯無論是單獨(dú)使用還是與阿司匹林聯(lián)用都沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)結(jié)論與基礎(chǔ)研究結(jié)論相互印證；而且這項(xiàng)臨床研究納入了6300個(gè)病例，參加單位有82家之多，所以數(shù)據(jù)還是非?？尚诺?。

　　光明網(wǎng)：胡教授，我們國(guó)內(nèi)臨床上有不同的銀杏內(nèi)酯類藥物規(guī)格、用藥劑量不太一致？對(duì)這一點(diǎn)您如何看，如何指導(dǎo)臨床使用合理的劑量？

　　胡學(xué)強(qiáng)：我個(gè)人提倡應(yīng)該按照銀杏二萜內(nèi)酯的含量推薦足量使用，為什么這么說呢？有臨床劑量爬坡試驗(yàn)研究表明，銀杏二萜內(nèi)酯在25mg時(shí)可發(fā)揮顯著治療效果，低于25mg療效不明顯。因此應(yīng)該足量應(yīng)用。目前臨床在應(yīng)用的時(shí)候，有的一日僅用5mg、10mg、15mg等，可能達(dá)不到足量使用的最佳療效，因此建議需要足量應(yīng)用，使患者充分獲益，避免療效風(fēng)險(xiǎn)。另外該研究還證實(shí)，25mg劑量以上繼續(xù)爬坡療效未見明顯增加，因此也不推薦超劑量使用。

　　光明網(wǎng)：謝謝胡教授接受我們采訪并為大家提供了專業(yè)的用藥指導(dǎo)。